小泉曾告

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3.2 伺服液位计的安装1）伺服液位计安装正确与否直接影响伺服液位计的测量精度，如导向管和测量钢丝的不垂直将直接影响伺服液位计的测量精度。处理方法：先将浮子提升至观测腔内，观测浮子情况后，联系工艺人员关闭切断阀门，泄压后检查钢丝及轮毂情况。

5）安装过程中，伺服液位计法兰与管壁短管至少500mm，这样可以保证乙烯丙烯液位测量不受环境温度变化的影响，最小测量液位应设置浮子下停止位，停止位至少位于进料口500mm以上，这样可以防止乙烯丙烯进料时直接冲向浮子。6）伺服液位计因在罐顶安装，为便于维护和观测应安装在罐顶平台附近或者扶梯所及之处。若测量钢丝余量大于测量量程，钢丝无破损情况下，更换浮子进行重量标定后即可回装投入使用。2）导向管安装过程中要保证导向管焊缝平滑，导向管上钻孔时需双面开孔，均匀对称，开孔直径不小于15mm，并检查孔的内表面无渣和毛刺。故障分析处理：一般情况下出现该类故障较少，出现此类故障时首先查看并询问工艺人员是否可以断电重新启动，如果断电重启后故障未消除，可初步断定为CPU单元老化故障或测量钢丝超出图2G1VH63位置处设定的张力下限，更换CPU单元和LCD单元即可恢复正常。

维护过程中，因浮子采购周期长，无备件情况下，使用50mm不锈钢管制作浮子，浮子重量控制在（2505)g范围内，重新标定后满足液位测量要求，制作浮子已使用10年，运行正常。重量标定过程中，按照图2伺服液位计矩阵式菜单进行浮子和测量钢丝标定以0.1%甲酸铵-0.1%甲酸水溶液∶甲醇(90∶10)为流动相A，甲醇为流动相B。

BS 21S分析天平(德国Satrious公司)。4，4，4-三氟-1-(4-甲苯基)-1，3-丁二酮与SHH反应生成塞来昔布，SHH还可能与反应中间体对甲基苯乙酮反应，生成对甲苯腙基苯磺酰胺[(4-methyl-acetophenone) para-sulfonamide phenylhydrazine，MAP]。2试药和试剂塞来昔布原料药(南京亿华药业有限公司，批号：120701，120702，120703，纯度：99.0%)。方法与结果1 液相色谱-质谱条件1.1 液相色谱条件采用Thermo BDS Hypersil C18(100 mm4.6 mm，2.4m)色谱柱。

醋酸铵、甲酸、氨水(南京化学试剂有限公司，分析纯)。材料1 仪器Dionex Ultimate 3000高效液相色谱仪(配有在线真空脱气机、四元泵、自动进样器、柱温箱和Chromeleon工作站，美国Thermo Fisher Scientific公司)。

目的：建立液相色谱-质谱(LC-MS)法测定塞来昔布中对肼基苯磺酰胺(SHH)和对甲苯腙基苯磺酰胺(MAP) 2个苯肼类基因毒性杂质。Milli-Q Integral 5超纯水系统(美国Millipore公司)。二巯基苏糖醇(上海麦克林生化科技有限公司，纯度为99%)。平均回收率分别为99.7%(RSD=6.0%，n=9)和97.6%(RSD=5.1%，n=9)。

检测限为10 ngmL-1，定量限为20 ngmL-1，对照溶液和供试品溶液于4℃进样盘放置4 h内稳定。关于肼类杂质的测定方法：徐秀兰采用HPLC法测定塞来昔布中的SHH，限度为500 ngm L-1，灵敏度达不到本研究的要求。2 溶液制备2.1 二巯基苏糖醇醋酸铵缓冲液5 mmo LL-1二巯基苏糖醇的1%醋酸铵缓冲液，氨水调节p H至8～9。基因毒性杂质(genotoxic impurity)是指可能具有遗传毒性的一类物质。

TSQ Quantum Ultra(EMR)三重四极杆质谱仪(配有LC-quan 2.9QF1定量处理软件，美国Thermo Fisher Scientific公司)。可见空白溶剂和供试品溶液对测定无干扰。

1.2 质谱条件电喷雾正离子化(ESI+)测定2个苯肼基因毒性杂质，质谱参数如下：喷雾电压为4.5 k V，雾化温度为200℃，毛细管温度为350℃，辅助气压力为276 k Pa，鞘气压力为70 k Pa。结果：SHH和MAP在20～200 ngmL-1浓度范围内线性关系良好。

Vijaya等采用LC-MS法测定肼类杂质，条件探索时发现2个苯肼杂质在水溶液中极不稳定。SHH和MAP标准品(南京亿华药业有限公司，纯度均为99.0%)。乙腈、甲醇(美国TEDIA公司，色谱纯)。方法：采用Thermo BDS Hypersil C18(100 mm4.6 mm，2.4m)色谱柱，以0.1%甲酸铵-0.1%甲酸水溶液∶甲醇(90∶10)溶液为流动相A，以甲醇为流动相B进行线性梯度洗脱。因此，在塞来昔布合成工艺中，可能涉及SHH和MAP2个苯肼类杂质。Raman等采用苯甲醛衍生化，LC-MS法测定肼类杂质。

采用处理方法简单、高灵敏高专属的LC-MS法测定肼类杂质的报道较少。精密加入内标工作溶液(500ngm L-1) 20L，摇匀，再加入纯净水约500L，振摇，析出塞来昔布。

取甲醇500L置于2 m L离心管中，加入二巯基苏糖醇的醋酸铵缓冲液约20L，精密移取杂质混合溶液20L于离心管中，摇匀，再精密加入纯净水500L，即得每1 m L中含SHH和MAP均约为100 ng，内标为10 ng的溶液，作为杂质对照溶液。本研究建立塞来昔布中SHH和MAP 2个肼类杂质快速、便捷、高灵敏度的测定法，为肼类基因毒性杂质测定提供新的思路和方法，报道如下。

2.3 供试品溶液精密称定塞来昔布原料药约80 mg，置于2 m L离心管中，加入甲醇(氨水碱化)500L，振摇使溶解，加入二巯基苏糖醇的醋酸铵缓冲液约20L，摇匀。三重四极杆质谱MRM模式检测，SHH：m/z 170.9m/z 90.1，碰撞能量为17 e V。

SHH和MAP化学结构式如图1所示，均为肼类基因毒性杂质，所以各杂质的限度均设置为0.75gd-1。精密移取SHH和MAP对照品储备液各约500L、内标储备液约50L，置于同一10 m L量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，制成每1 m L中含SHH和MAP均约为5g、内标为500 ng的混合工作溶液(现配现用)。样品中加入5%二巯基苏糖醇的醋酸铵缓冲液作为稳定剂，在质谱电喷雾正离子化多反应监测模式下，以内标法进行定量测定。5424R台式高速冷冻离心机(美国Eppendorf公司)。

MAP：m/z 304.1m/z 209.1，碰撞能量为20 e V。在研究药物中基因毒性杂质时，应全面考虑药物的合成工艺和纯化流程等，充分考虑可能引入的基因毒性杂质。

3 专属性试验在所建立的测定条件下，SHH和MAP 2个杂质的保留时间分别为1.76和4.66 min，2个待测物完全分离，峰形良好，LC-MS色谱图见图2。BDS Hypersil C18色谱柱(100 mm4.6 mm，2.4m，美国Thermo Fisher Scientific公司)。

15 800 rmin-1低温(4℃)离心10 min，取上清液，经0.22m滤膜过滤，作为供试品溶液。内标：m/z 237.11m/z 194.10，碰撞能量为25 e V。

2010年EMEA在基因毒性杂质限度计算方面指出，TTC值1.5gd-1是应用在不同结构杂质的限度。结构相同或相似的基因毒性杂质，它们可能具有相同的作用模式或靶点，故该类杂质总量应不超过1.5gd-1。卡马西平对照品(中国食品药品检定研究院，批号：100142-201004，纯度为99.5%)。如涉及作品内容、版权等问题，请与本网联系删除相关链接：醋酸铵，质谱，氨水。

线性梯度洗脱(A∶B)：0 min (60∶40)1.5 min (60∶40)2.0 min(15∶85)5.5 min(15∶85)5.6 min(60∶40)7 min(60∶40)。2.2 杂质对照溶液精密称定SHH，MAP和内标卡马西平各约10 mg，分别置于100 m L量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，制成每1 m L中各约含0.1 mg的杂质对照品储备液。

塞来昔布的合成工艺中，对肼基苯磺酰胺[(4-sulfamoylphenyl) hydrazine，SHH]是药物合成的中间体TSQ Quantum Ultra(EMR)三重四极杆质谱仪(配有LC-quan 2.9QF1定量处理软件，美国Thermo Fisher Scientific公司)。

2 溶液制备2.1 二巯基苏糖醇醋酸铵缓冲液5 mmo LL-1二巯基苏糖醇的1%醋酸铵缓冲液，氨水调节p H至8～9。关于肼类杂质的测定方法：徐秀兰采用HPLC法测定塞来昔布中的SHH，限度为500 ngm L-1，灵敏度达不到本研究的要求。